Estudio NATALEE
  1. Estudio NATALEE - MCK

Estudio NATALEE - MCK

Estudio NATALEE Metodología Resultados SLEI Resultados DDFS Resultados DRFS

 

Estudio NATALEE

NATALEE es un estudio clínico de fase III que compara ribociclib más terapia endocrina vs. terapia endocrina sola, diseñado para evaluar la inhibición de CDK4/6 en una amplia población de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana en estadio II o III, HR+ y HER2-.1

CDK: cinasas dependientes de ciclina (por sus siglas en inglés); HR: receptor hormonal (por sus siglas en inglés); HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (por sus siglas en inglés).

 

Metodología

 

Diseño y población del estudio NATALEE

NATALEE es un estudio clínico aleatorizado, de fase III, multicéntrico, abierto, en mujeres, sin importar su estado menopáusico, u hombres con cáncer de mama temprano HR+/HER2-.1,2

Los pacientes con enfermedad en estadio II podían ingresar al estudio si eran N1, N0 o si tenían características o mediciones relacionadas con un riesgo elevado de recurrencia, como un grado histológico II o III. En casos donde la enfermedad era estadio IIA, N0, grado II, se requirió evidencia de un grado genómico de alto riesgo*. Todas las pacientes con enfermedad estadio IIB (incluyendo N0 y N1), o estadio III, fueron elegibles.1,2

 

Diseño y población del estudio NATALEE

 

  • Pacientes adultos con cáncer de mama en etapa temprana HR+/HER2−
  • TE previa permitida hasta 12 meses
  • Estadio anatómico IIA
  • No con:
    • Grado 2 y evidencia de riesgo IIA:
    • Ki-67 ≥20%
    • Oncotype Dx Breast Recurrence Score ≥26 o
    • Alto riesgo vía perfilamiento genético de riesgo
  • N1
  • Estadio anatómico IIB
  • No o N1
  • Estadio anatómico III
  • N0, N1, N2 o N3

N = 5,101

Ribociclib
400 mg/día 3 semanas / 1 descanso por 3 años
NSAI
Letrozol o anastrozol* para ≥5 años + goserelina en hombres y mujeres premenopáusicas
NSAI
Letrozol o anastrozol* para ≥5 años + goserelina en hombres y mujeres premenopáusicas

Objetivo primario

  • Supervivencia libre de enfermedad invasiva usando criterios STEEP

Objetivos secundarios

  • Supervivencia libre de recurrencia
  • Supervivencia libre de enfermedad distante
  • Supervivencia global
  • Resultados reportados por pacientes
  • Seguridad y tolerabilidad
  • Parámetros farmacocinéticos

Objetivos exploratorios

  • Supervivencia libre de recurrencia locorregional
  • Expresión de genes y alteraciones en ctDNA/ctRNA en muestras tumorales

ESTRATIFICACIÓN EN LA ALEATORIZACIÓN

  • Estadio anatómico: II vs. III
  • Estado menopáusico: hombres y mujeres premenopáusicas vs. mujeres posmenopáusicas
  • Uso de quimioterapia (neo)adyuvante previo: sí vs. no
  • Ubicación geográfica: Norteamérica/Europa occidental/Oceanía vs. resto del mundo

 

Elaborado a partir de: Slamon D, et al. Ther Adv Med Oncol. 2023.

 

Elaborado a partir de: Slamon D, et al.N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091.

 

 

Características de la población2,3*

 

Elaborado a partir de: Slamon D, et al. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231178125; Hortobagyi G, et al. Annals of Oncology. 2025;36(2):149-157.

HR: receptor hormonal (por sus siglas en inglés); HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (por sus siglas en inglés); NSAI: inhibidor de aromatasa no esteroideo (por sus siglas en inglés); STEEP: definiciones estandarizadas para objetivos de eficacia (por sus siglas en inglés); ctDNA: ADN tumor circulante (por sus siglas en inglés); ctRNA: ARN tumor circulante (por sus siglas en inglés); RoR: riesgo de recurrencia (por sus siglas en inglés); SLEI: supervivencia libre de enfermedad invasiva; ITT: intención de tratar (por sus siglas en inglés) ; QT: quimioterapia.

Si la enfermedad está en estadio IIa o estadio N0 o el tumor es de grado 2, se requiere evidencia de alto riesgo genómico, como una puntuación Ki-67 de ≥20%, una puntuación de recurrencia de mama test Oncotype DX de ≥26 o puntuaciones de alto riesgo de Prosigna/PAM50, MammaPrint o EndoPredict EPclin.2

Referencias: 1. Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al.Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091. 2. Slamon D, Fasching P, Hurvitz S, et al. Rationale and trial design of NATALEE: a Phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023 May 29;15:17588359231178125. Erratum in: Ther Adv Med Oncol. 2023 Sep 29;15:17588359231201818. 3. Hortobagyi G, Lacko A, Sohn J, et al. A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy vs. endocrine therapy alone in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: final invasive disease-free survival results from the NATALEE trial. Annals of Oncology. 2025;36(2):149-157.

 

 

Resultados SLEI

 

A 3 años

 

Ribociclib + terapia endocrina (TE) demostró una eficacia clínica significativamente superior en comparación con TE1

 

Imagen 1

Adaptado de: Slamon D, et al. Póster LBA500, presentado en ASCO 2023.

 

Con una mediana de seguimiento de se observó:1

-Beneficio absoluto en la supervivencia libre de enfermedad invasiva fue de 3.3% a 3 años.1

-25% de reducción en el riesgo de enfermedad invasiva.1

 

 

 

A 4 años

 

Se mantiene un beneficio significativo de SLEI con RIB + NSAI más allá del tratamiento planificado de 3 años2

 

Imagen 1

Adaptado de: Fasching P, et al. ESMO 2024. Oral LBA13.

 

La mediana de seguimiento para la SLEI fue de 44.2 meses.2

La terapia con RIB + NSAI continuó demostrando beneficio en la SLEI, en comparación con el uso solo de NSAI:2

-El beneficio absoluto en la SLEI continuó aumentando con el tiempo hasta alcanzar una diferencia de 4.9% a los 4 años a favor de RIB + NSAI vs. NSAI solo.2

-28.5% de reducción del riesgo de enfermedad invasiva.2

 

 

Subgrupos de tratamiento

 

A 3 años

 

Se realizó un análisis de la SLEI en los subgrupos preespecificados a los 3 años, el beneficio absoluto en la SLEI con ribociclib y NSAI fue de 3.0 puntos porcentuales entre los pacientes con enfermedad en estadio II y de 3.2 puntos porcentuales entre los pacientes con enfermedad en estadio III.3

 

A 4 años

 

El beneficio observado con ribociclib fue consistente con otros subgrupos de tratamiento.2

 

 

 

 

 

Beneficio de SLEI a lo largo del tiempo de acuerdo al estadio II/III

 

A 3 años

 

La combinación de ribociclib + NSAI alcanza un beneficio consistente en la SLEI en pacientes con enfermedad etapa II o III1

 

ETAPA II

Imagen 1

 

ETAPA III

Imagen 1

 

A 4 años

 

Beneficio de SLEI a lo largo del tiempo con RIB + NSAI para pacientes con enfermedad en estadio II/III2

 

ETAPA II

Imagen 1

 

 

ETAPA III

Imagen 1

 

 

Beneficio de SLEI a lo largo del tiempo de acuerdo al estado ganglionar

 

A 3 años

 

Con ribociclib + NSAI, 37% y 23% menor riesgo de progresión del cáncer en pacientes con N0 y N1-3, respectivamente

 

 

N0

Imagen 1

 

N1-3

Imagen 1

 

A 4 años

 

Se observó un aumento de la magnitud del beneficio de SLEI a lo largo del tiempo con RIB + NSAI para pacientes con enfermedad N0 y N1-N32

 

N0

Imagen 1

Adaptado de: Fasching P, et al. ESMO 2024. Oral LBA13.

 

N1-3

Imagen 1

 

Adaptado de: Fasching P, et al. ESMO 2024. Oral LBA13.

 

TE: terapia endocrina; SLEI: supervivencia libre de enfermedad invasiva; RIB: ribociclib; NSAI: inhibidor de aromatasa no estroideo (por sus siglas en inglés); HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza.

Referencias: 1. Slamon D, Stroyakovskiy D, Yardley D, et al. Póster LBA500, Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial.presentado en ASCO 2023. 2. Fasching P, Stroyakovskiy D, Yardley D, et al. Oral LBA13. Adjuvant Ribociclib Plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor in Patients With HR+/HER2− Early Breast Cancer: 4-Year Outcomes From the NATALEE Trial. ESMO 2024. 3. Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091. doi: 10.1056/NEJMoa2305488. PMID: 38507751. 4. Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(12):1080-1091. doi:10.1056/NEJMoa2305488. Suplemento. disponibl en: file:///C:/Users/hp/Downloads/nejmoa2305488_appendix.pdf.

 

 

Resultados DDFS

 

A 3 años

 

En el caso de la DDFS, el riesgo se redujo 26% con ribociclib.1

 

Imagen 1

Adaptado de: Slamon D, et al. Póster LBA500, presentado en ASCO 2023.

 

Ribociclib demostró una tendencia hacia una mejoría en la SG1

 

Imagen 1

Adaptado de: Slamon D, et al. Póster LBA500, presentado en ASCO 2023.

 

A 4 años

 

RIB + NSAI continuaron mejorando la DDFS.2

 

 

Imagen 1

Adaptado de: Fasching P, et al. ESMO 2024. Oral LBA13.

 

 

RIB + NSAI continuaron mejorando SG2

 

Imagen 1

Adaptado de: Fasching P, et al. ESMO 2024. Oral LBA13.

 

 

Beneficio de DDFS a largo plazo de acuerdo al estado ganglionar

 

A 4 años

 

El beneficio de DDFS fue consistente, independientemente del estado o estadio ganglionar.2

 

Imagen 1

Adaptado de: Hurvitz S, et al. SABCS 2024. Poster P4-09-22.

Imagen 1

Adaptado de: Hurvitz S, et al. SABCS 2024. Poster P4-09-22.

 

 

Se observó beneficio consistente en la DDFS:3

-Reducción relativa del RoR a distancia o muerte:

N0, 30.4%

N1-N3, 27.4%

 

 

A 4 años

 

El beneficio en la DDFS también fue consistente, independientemente del estadio anatómico.2

-Reducción relativa del RoR a distancia o muerte:3

estadio IIA, 60.4%

estadio IIB, 19.4%

estadio IIIA, 30.3%

estadio IIIB, 43.1%

estadio IIIC, 12.2%

 

El beneficio absoluto en la DDFS con RIB + NSAI, en comparación con NSAI solo, aumentó de 3 a 4 años, independientemente del estado ganglionar o del estadio anatómico.

 

DDFS -subgrupaos de tratamiento

A 4 años

 

El beneficio de DDFS con RIB + NSAI frente a NSAI solo, con un beneficio creciente hasta los 4 años, fue consistente en otros subgrupos clínicamente relevantes, incluidos aquellos basados en el estado menopáusico y el estado Ki-67.3

 

 

DDFS: supervivencia libre de enfermedad a distancia (por sus siglas en inglés); RIB: ribociclib; NSAI: inhibidor de aromatasa no esteroideo (por sus siglas en inglés); HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; SG: supervivencia global; RoR: reducción de riesgo (por sus siglas en inglés); TE: terapia endocrina.

Referencias: 1. Slamon D, Stroyakovskiy D, Yardley D, et al. Póster LBA500, Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial.presentado en ASCO 2023. 2. Fasching P, Stroyakovskiy D, Yardley D, et al. Oral LBA13. Adjuvant Ribociclib Plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor in Patients With HR+/HER2− Early Breast Cancer: 4-Year Outcomes From the NATALEE Trial. ESMO 2024. 3. Hurvitz S, et al. SABCS 024. Poster P4-09-22: Distant disease-free survival (DDFS) across key subgroups from the phase 3 NATALEE trial of ribociclib (RIB) plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients with HR+/HER2− early breast cancer (EBC).

 

 

Resultados DRFS

 

A 4 años

 

RIB + NSAI continúo mejorando la DRFS en la población ITT1

 

Imagen 1

 

Al cierre de los datos del 29 de abril de 2024, con todos los pacientes sin tratamiento con RIB, la combinación de RIB + NSAI demostró un beneficio en la DRFS (HR= 0.705; IC del 95%: 0.589-0.844; valor de p nominal <0.0001) en la población ITT.1

 

 

DRFS: supervivencia libre de recurrencia a distancia (por sus siglas en inglés); RIB: ribociclib; NSAI: inhibidor de aromatasa no esteroideo (por sus siglas en inglés); HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza; ITT: intención de tratar.

Referencias: 1. Hurvitz S, et al. SABCS 024. Poster P4-09-22: Distant disease-free survival (DDFS) across key subgroups from the phase 3 NATALEE trial of ribociclib (RIB) plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients with HR+/HER2− early breast cancer (EBC).

 

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